Stability Testing Of Pharmaceutical Products المهندسة الكيمياوية - فاتن محي نور شركة أدوية سامراء بما أن الممارسات التصنيعية الجيدة للأدوية ، والاستعمالات الشائعة والواسعة للمستحضرات الدوائية في العناية الصحية ، والأخطار المحتملة الناجمة عن تزايد قوة تأثيرها بصفتها إحدى الوسائل العلاجية ، ولما تكتنف تركيباتها التقنية من تعقيد ، فقد عملت الجهات المهتمة بهذا الموضوع كافة وعلى رأسها منظمة الصحة العالميةWHO ، وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA ، والاتحاد الأوربي EMEA ، ووكالة الرقابة على الأدوية في المملكة المتحدة MCA ، والاتحاد العربي لمصنعي الدواء والمستلزمات الطبية AUPAM بإصدار المبادئ والقواعد الخاصة بثباتية الدواء لتحديد مدة الصلاحية. إن اختبار الثباتية يكشف الكثير من العيوب والمشاكل الدوائية ، كما أنه خطوة لابد منها لتطوير وتحسين المنتجات الدوائية وتعد قاعدة من قواعد الممارسة الجيدة للتصنيع الدوائي . وهذه أهم التعريفات التي تفسر المصطلحات المستخدمة في هذه الاختبارات وقد يكون لها معان أخرى في أي صياغة آخرى : - اختبارات الثبات التسارعية(Accelerated Stability Testing) : هي الاختبارات التي تجري لزيادة معدل التحطم الكيميائي أو الفيزيائي للمستحضر غير المبالغة في ظروف التخزين من أجل رصد تفاعلات التحطم والتكهن بعمر المستحضر في ظل ظروف التخزين العادية ويمكن أن تشمل الدراسات التسارعية رفع درجة الحرارة ، وزيادة الرطوبة ، وتركيز الضوء ، وخفض درجة الحرارة ، وتتابع التجميد والإسالة بحسب اللزوم لتقييم تأثيرات النقل أو الشحن لمدة قصيرة في ظروف غير ظروف التخزين العادية للمستحضر . وتنطبق هذه الشروط كذلك على الاختبارات التي تهدف إلى توفير بيانات لوقت قصير لمقارنة تكافؤ المستحضرات الصيدلانية المتوافرة من مختلف المصادر . كتلك التي تنتجها شركات مختلفة ، أو يتم إنتاجها بعمليات أو طرائق مختلفة أو اختلاف تعبئتها ، أو تلك التي تتغير أحجامها ودرجات تركيزها . - المناطق المناخية (Climatic zone): إن تقسيم العالم إلى أربعة مناطق مناخية تعتمد على الظروف السائدة سنوياً . لأغراض اختبارات الثبات ، والعراق يقع ضمن المنطقة المناخية الثالثة (الحارة الجافة - 30درجة مئوية / 35% رطوبة نسبية) . - الصيغة الدوائية (Dosage form) وهو المستحضر الصيدلاني مثل : الحبوب والكبسولات ، والشراب والكريمات ، والحقن إلى آخره والذي يعتمد على مادة دوائية فعالة عموما، وليس بالضرورة أن يحتوي سواغات . - المستحضر الصيدلاني (Drug Product/Finished Product ) : وهو شكل الجرعة في العبوة النهائية المعتمدة للتسويق . - المادة الدوائية الفعالة (Drug Substance) : هي المادة الأولية الفعالة مضافا إليها بعض السواغات وتعطي المستحضر الدوائي النهائي . - السواغات(Excipient ) : جميع المواد المضافة باستثناء المادة الفعالة (المواد غير الفعالة) . - اختبارات الوقت الفعلي (Long-Term (Real-Time) Stability Testing) (طويل الأمد) : وهو تقييم الثباتية الفيزيائية ، والكيميائية ، والبايولوجية ، والمايكروبايولوجية للمستحضر خلال مدة الصلاحية المتوقعة والمقترحة ، التي أرفقت بطلب التسجيل بحيث تكون مطابقة لما هو مكتوب على الملصق . - الكتلة المتوازنة (Mass Balance) : هي طريقة إضافة معدل المواد المحطمة لقيمة المعايرة القياسية لنرى كم نضيف لـ 100% من القيمة الابتدائية مع الأخذ بالاعتبار هامش الخطأ التحليلي . - متوسط درجة الحرارة الحركية(Mean kinetic Temperature ) : وهي درجة حرارة واحدة مستخلصة ، إذا توافرت في مدة محددة قد تعطي التحدي الحراري للمستحضر الدوائي كما لو كان يختبر تحت درجات حرارة عالية ومنخفضة لمدة محددة . فمعدل درجة الحرارة الحركية أعلى من معدل درجة الحرارة الحسابية لذا يأخذ في الاعتبار معادلة أرينوس ، والتي يمكن تحديدها وفقا للصيغة التي أعدها هاينيز . - الدراسات المستمرة going stability testing)_On) : وهي الدراسات التي تجري في المدة التي تلي مرحلة التسويق . وتكون على الوجبات الإنتاجية وحسب جدول تصنيع مسبق ، بهدف تأكيد عمر المستحضر . - حجم الإنتاج التجريبي (Pilot scale) : وهو إنتاج مستحضر دوائي بطريقة مماثلة للطريقة المستخدمة على نطاق الإنتاج الكامل ، غير أن ما يتعلق بأشكال الجرعة الصلبة التي تؤخذ بالفم ، يتم ذلك بإنتاج وجبات تجريبية لا يقل حجمها عن عشر حجم الوجبة الإنتاجية . - الوجبة الأولية (Primary batch) : وهي وجبة من المستحضر الدوائي استخدمت في إجراء اختبارات الثباتية الأولية والتي تستخدم المعلومات المستمدة منها في التقديم للتسجيل وذلك للتكهن بالعمر الافتراضي على أن تكون اثنتان منها على الأقل تجريبيتين والثالثة وجبة إنتاجية . - مدة الصلاحية (عمر المستحضر) (Shelf life) : وهي المدة الزمنية التي من المتوقع أن يظل فيها المستحضر (بعد صنعه) محتفظا بالمواصفات المعتمدة المقبولة له شريطة تخزينه حسب ما هو مبين على الملصق . - مدة الصلاحية الافتراضية (Tentative shelf life) : وهو استقراء لتاريخ انتهاء المستحضر مأخوذ من نتائج دراسات الثبات التسارعية للمنتج . وهناك تعريفات أخرى كثيرة لكن لم نتطرق إليها فقد تم التركيز على التعريفات المهمة . الهدف من دراسات أو اختبارات الثبات إن أكثر العوامل تأثيرا في معدل تحطم المستحضرات الصيدلانية هي : 1-العوامل البيئية كالإشعاع ، والحرارة ، والرطوبة ، والضوء ، والأوكسجين والمؤثرات الفيزيائية (الاهتزاز ، التجميد) ... الخ . 2-عوامل مرتبطة بالمستحضرات : أ-الخواص الفيزيائية والكيميائية للمادة الفعالة والسواغات . ب-الصيغة الدوائية وتركيبها . ت-طرائق التصنيع . 3-طبيعة المواد المغلفة للمستحضر . لذلك فإن الغرض من إجراء اختبارات الثبات هو إقامة الأدلة على أن نوعية وجودة المنتجات الصيدلانية تتأثر وتختلف باختلاف العوامل المشار إليها ، كما وتهدف أيضاً إلى وضع التوصيات الخاصة بظروف التخزين ، وإعادة الفحص وتحديد مدة صلاحية الأدوية . (انظر الشكل 1) ومن الأساليب المقبولة لتحديد خصائص الكمية والتي من المتوقع أن تتغير بمرور الوقت هو تحديد الوقت الذي يتقاطع فيه حد الثقة الوحيد الجانب بنسبة( 90%) لمنحنى التحطم المتوسط مع حد المواصفات الأدنى . وتستخدم اختبارات إحصائية مناسبة تطبق على درجات ميل الخطوط البيانية المتوسطة وتقاطعهما مع حد الصفر. وبناء على علاقة التحطم يتحدد تحويل المعطيات من أجل تحليل التراجع الخطي ، ويمكن في العادة تمثيل هذه العلاقة بواسطة دالة خطية أو تربيعية أو تكعيبية على مقياس حسابي أو لوغريثمي وينبغي استخدام الأساليب الإحصائية لاختيار مدى التوافق مع خط أو منحنى التحطم المفترض . وعند إجراء أي تقييم لابد أن تراعى ، بالإضافة إلى المقايسة ، مستويات التحطم وأي خصائص ذات صلة بالموضوع كما ينبغي إذا استلزم الأمر الاهتمام بمراجعة مدى كفاية توازن الكتلة والمستويات المختلفة للثبات وينبغي إبداء الاهتمام لثبات الدواء المسحوق بعد إذابته في سائل قبل استخدامه أو بعد تخفيفه وفقا للمعلومات المذكورة على العبوة وذلك بتوفير المعلومات المؤيدة اللازمة .
